
Star Trek: Alien Domain spielt zeitlich in der Star Trek Timeline nach der TV-Serie Star Trek: Voyager. Das Spiel beginnt damit, dass die Spieler eine neue Anomalie untersuchen, die sie durch einen Quantenriss in den Fluidraum saugt, einen Teil des Universums von Star Trek, der größtenteils unerforscht ist.
Die dominierende Spezies im Fluidraum ist die Spezie 8472, die die Verträge mit dem Universum gebrochen hat und langsam damit beginnt, Föderations- und Klingonen-Truppen zu entführen (und andere Rassen, die noch enthüllt werden), um diese Rassen zu schwächen und sie weiter zu studieren. Die Spieler müssen eine Heimatbasis aufbauen und ihre Flotte verstärken, um den Fluidraum zu erforschen und der Gefahr zu begegnen. Außerdem gilt es, an den großen PVP-Konflikten des Spiels teilzunehmen.